Nadal vände 0–2 till 3–2 i set efter nästan 5,5 timmes spel.
Det var Nadals andra seger i Melbourne, den första kom 2009, och nu är han också tidernas främste på herrsidan när det gäller grand slam-titlar. Den första tog han i Franska mästerskapen 2005, och i och med årets seger i Australian Open går han förbi Roger Federer och Novak Djokovic som båda har 20 titlar.
– Det här var en av de mest känslomässiga matcherna i hela min karriär och att få dela den med dig är en ära, säger Nadal till Medvedev.
Nadal har spelat en lång femsetsfinal i Australian Open tidigare. 2012 förlorade han mot Novak Djokovic, Serbien, efter fem timmar och 53 minuter.
Den 35-årige gruskungen har haft det svårt att lyckas på hardcourt och gräs och hans karriär har också varit kantad av många skador. Den senaste var en fotskada som han fick i samband med Franska mästerskapen i maj, men inte berättade om förrän under hösten när han tvingades till ett nytt skadeuppehåll.
– För 1,5 månad sedan visste jag inte om jag skulle kunna spela någon mer tennis och nu står jag här med den här pokalen.
Nadal säger att han inför finalen i Melbourne inte visste om det skulle bli något mer spel i Australian Open.
– Men nu har jag fått energi att spela vidare och jag ska göra mitt bästa för att komma tillbaka.