Enligt lokala myndigheter i den Hamaskontrollerade landremsan har 16 personer dödats.
Skolan, som drevs av FN:s Palestinaorgan Unrwa, användes som tillflyktsort av 7 000 flyktingar, enligt myndigheterna i Gaza.
Enligt det palestinska vårdorganet Awda har ett stort antal skadade, många av dem barn, lagts in på sjukhus efter luftangreppet.
Israels militär säger i ett uttalande på Telegram att attacken riktades mot terrorister som gömde sig och verkade där.
Nuseirat, som sedan 1948 fungerat som flyktingläger för fördrivna palestinier, har varit föremål för flera storskaliga israeliska attacker under sommaren.
För en månad sedan, den 6 juni, dödades 40 personer i en attack mot en attack mot en skola i samma område, enligt Hamas siffror. Även där bodde tusentals flyktingar. Angreppet fördömdes av bland andra FN:s generalsekreterare António Guterres. EU och USA har krävt transparenta och oberoende utredningar. Enligt Israel dödades nio terrorister.
Två dagar därefter, den 8 juni, dödades hundratals palestinier i samband med att israeliska styrkor fritog fyra gisslan som hållits fångna där.
Den 18 juni rapporterades minst 17 personer ha dödats efter en natt med omfattande bombanfall.