Beth (Kristen Bell) väntar på att hon ska hitta en kille som hon tycker mer om än sitt jobb som konstkurator på Guggenheimmuseet, när hennes lillasyster en dag ringer på dörren och berättar att hon ska gifta sig. Under 48 hektiska timmar åker Beth ner till Rom för att delta vid systerns bröllop. Väl där träffar hon en charmig sportjournalist, Nick, spelad av Josh Duhamel som här mest är stel och tråkig och inte alls lika hängiven som Bell.
Allt går naturligtvis inte enligt planerna och snart finner en berusad och olycksförföljd Beth sig själv med att plocka upp förtrollade mynt ur en fontän. Ägarna till mynten, en härlig blandning av allt från en magiker till en korvkung (spelad av den ende rolige i filmen, Danny DeVito), faller handlöst för Beth och börjar uppvakta henne på alla möjliga vis.
When in Rome är en oskyldig, men rörig romantisk komedi som bjuder på ett par halvhjärtade fniss (bland annat ett som involverar Fisher Price). Genren är känd för att komma med förutsägbara historier och så är fallet även här. En kvinna mitt i karriären med otur i kärlek hör inte till ovanligheterna. Det gör inte heller inslag av fånig snubbelkomik, vilket det finns gott om i ljumma When in Rome.